东汉建安五年（200年），兄孙策病死，孙权继位吴侯、讨逆将军，领会稽太守，开始统领江东。建安八年至建安十三年(203至208年)，三伐江夏太守黄祖，并于其间收得大将甘宁。同年，汉丞相曹操南征，大败宜城亭侯、左将军、豫州牧刘备。曹操占领江陵（南郡治所）后，给孙权写信，直意要取下东吴。东吴内部分为主战和主和两派，主战以鲁肃、周瑜为首，主和以张昭为首。张昭在当时是很有说服力的，但孙权却有意与曹操一战。
此时，鲁肃从江夏带来刘备的军师诸葛亮，表明刘备联吴抗曹的决心。周瑜及时返回，说明曹操的种种弊端，战有望获胜。孙权果断决定，以周瑜、程普为左右都督，与曹操决战。周瑜用黄盖谋，以三万人于赤壁大破曹操，这便是历史上有名的赤壁之战。
战后，孙权与曹操多次在合肥、濡须一带对峙，各有胜负。其间孙权联合刘备，将妹妹嫁入荆州。又从鲁肃之计，将所据荆州部分的南郡暂与刘备。215年五月，征皖城，虏获庐江太守朱光。同年刘备取蜀成功，孙权讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。然曹操于此时拔汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和，归还长沙、江夏、桂阳以东土地。
219年，刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，并以相当的兵力对自己构成威胁，旋即改变战略，向曹操称臣联盟，拔掉门口这颗定时炸弹。以吕蒙为都督取下刘备所据荆州地，潘璋、朱然擒杀关羽。 220年，曹丕取代汉称帝，建国号大魏，史称曹魏。221年，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉，并随即兴兵问罪讨伐东吴。孙权果断任命39岁的陆逊为大都督，迎击刘备，于彝陵之战大破蜀军。
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